E-klasa jest standardowo połączona z systemem Mercedes Benz "PRE SAFE", który przewiduje kiedy może dojść do wypadku i utrzymuje w gotowości systemy ograniczenia skutków i zapobiegania kolizji. W próbie czołowego i bocznego zderzenia system Mercedes Benz "PRE SAFE" nie był aktywowany. Przedział pasażerski E-klasy pozostał stabilny w testach zderzenia czołowego. Odczyty z manekinów wskazały dobrą ochronę dla kolan oraz ud zarówno kierowcy jak i pasażera. Mercedes pokazał, że podobny poziom ochrony będzie zapewniony dla pasażerów o różnych rozmiarach oraz siedzących na różnych miejscach. W próbie na pełnej szerokości sztywnej bariery ochrona manekinów była dobra dla wszystkich krytycznych obszarów ciała z wyjątkiem klatki piersiowej, której ochrona była wystarczająca dla kierowcy i marginalna dla pasażera. W zderzeniu bocznym z barierą, E-klasa zdobyła maksymalną ilość punktów z dobrą ochroną dla wszystkich krytycznych obszarów ciała. W bardziej wymagającej próbie zderzenia bocznego z słupem, ochrona klatki piersiowej była wystarczająca, a pozostałych obszarów ciała dobra. Testy pokazały, że przednie fotele i zagłówki zapewniły dobrą ochronę przeciwko urazom kręgosłupa szyjnego w przypadku uderzenia w tył pojazdu, a geometryczna ocena tylnych siedzeń również wskazała dobrą ochronę. Dodatkową ochronę przeciwko urazom kręgosłupa szyjnego zapewnia autonomiczny system hamowania awaryjnego działający przy niskich prędkościach typowych dla ruchu miejskiego. Zderzenia z zatrzymanym samochodem uniknięto przy wszystkich sprawdzanych prędkościach i E-klasa zdobyła maksymalną ilość punktów w tej części oceny.
W czołowym teście zderzeniowym ochrona manekina dziecka 6 i 10-letniego była dobra lub wystarczająca. W próbie bocznego zderzenia ochrona była dobra dla wszystkich krytycznych obszarów ciała obu manekinów. E-Klasa posiada automatyczny system dezaktywacji poduszki powietrznej, który wyłącza poduszkę powietrzną pasażera z przodu, kiedy na tym miejscu jest używany fotelik zamontowany przeciwnie do kierunku jazdy ale włącza ją ponownie, kiedy miejsce jest zajmowane przez duże dziecko lub dorosłego. Wszystkie foteliki dla których E-Klasa jest zaprojektowana mogą zostać prawidłowo zamontowane
E-Klasa posiada aktywną pokrywę silnika. Czujniki w zderzaku wykrywają kiedy pieszy zostanie uderzony i siłowniki podnoszą maskę aby zapewnić większy prześwit pomiędzy powierzchnią maski, a twardymi elementami w komorze silnika. Mercedes pokazał, że system działa w zakresie różnych prędkości i przy zróżnicowanej posturze pieszego, więc system został sprawdzony w roboczym (podniesionym) położeniu. Dobre wyniki zostały odnotowane prawie na całej powierzchni maski, pokazując wysoki poziom ochrony głowy potrąconego pieszego. Zderzak także oferuje dobrą ochronę nóg pieszego. Aczkolwiek ochrona miednicy była bardzo słaba we wszystkich badanych obszarach. Będący standardowym wyposażeniem autonomiczny system hamowania awaryjnego jest zdolny do wykrycia pieszych i wykazał dobre rezultaty swojej funkcjonalności w testach Euro NCAP.
E-Klasa posiada standardowo przypominacz o pasach bezpieczeństwa dla pasażerów przednich i tylnych miejsc. Samochód jest także wyposażony standardowo w manualnie sterowany ogranicznik prędkości. Autonomiczny system hamowania awaryjnego wykazał się dobrymi wynikami swojej wydajności przy prędkościach pozamiejskich w testach Euro NCAP